Toksikologi Lingkungan (Bagian 6)

 

FAKTOR-FAKTOR LAINNYA YANG MEMPENGARUHI TOKSISITAS

ADANYA BAHAN KIMIA YANG LAIN

      Keberadaan bahan kimia lain pada saat yang sama sebelumnya atau sesudahnya  nanti dapat:

-     Menurunkan toksisitas (antagonisme).

-     Menambah toksisitas (aditif).

-     Meningkatkan toksisitas (sinergisme atau potensiasi).

Contoh:

-     Antidot digunakan untuk menangkal efek racun melalui antagonisme (atropin menangkal keracunan oleh insektisida organofosfat).

-     Alkohol dapat meningkatkan efek yang besar dari antihistamin dan obat penenang.

-     Interaksi sinergis antara antioksidan butylated hydroxytoluene (BHT) dan oksigen dengan konsentrasi tertentu yang menyebabkan  kerusakan paru dalam bentuk fibrosis paru interstitial.

EFEK RACUN SISTEMIK

      Efek toksik umumnya dikategorikan menurut bagian yang terkena efek toksik. Dalam beberapa kasus, efeknya hanya  terjadi pada satu bagian dalam tubuh tertentu saja, bagian ini disebut organ target spesifik (khusus).

Dalam kasus lain, efek toksik dapat terjadi di banyak bagian dalam tubuh. Ini dikenal sebagai toksisitas sistemik/keracunan sistemik.

Jenis Toksisitas/Keracunan Sistemik meliputi:

-     Toksisitas Akut

-     Toksisitas Subkronis

-     Toksisitas Kronis

-     Karsinogenik

-     Toksisitas Pengembangan

-     Toksisitas Genetik (sel somatik).

TOKISITAS AKUT

      Toksisitas akut segera terjadi setelah paparan (detik/menit/jam/hari). Paparan akut merupakan dosis tunggal atau serangkaian dosis yang diterima dalam jangka waktu 24 jam. Perlu diperhatikan bahwa dalam kasus eksposur akut dapat terjadi kematian. Sebagai contoh:

-     Pada tahun 1989, 5.000 orang meninggal  dan 30.000 orang cacat permanen karena terpapar methyl isocyanate akibat kecelakaan industri di India.

-     Banyak orang meninggal setiap tahun karena menghirup karbon monoksida dari pemanas yang rusak.

 

 

Gambar 33. Pemanas gas yang rusak dapat memancarkan karbon monoksida

                    beracun 

 

TOKSISITAS SUBKRONIK

      Toksisitas Subkronik disebabkan  oleh  paparan berulang selama beberapa minggu atau bulan. Ini adalah pola paparan manusia yang umum  untuk beberapa obat-obatan dan agen lingkungan. Sebagai contoh:

-     Konsumsi tablet warfarin (Coumadin®) (pengencer darah) selama beberapa minggu sebagai pengobatan untuk trombosis vena dapat menyebabkan perdarahan internal.

-     Paparan di tempat kerja selama beberapa minggu dapat mengakibatkan anemia.

 

       Gambar 34. Tablet Warfarin (kiri); pipa timah tua (kanan)

                        

 

TOKSISITAS KRONIS

      Toksisitas Kronis merupakan kerusakan kumulatif pada sistem organ tertentu/spesifik sebagai penyakit klinis dan untuk mengetahui membutuhkan waktu berbulan-bulan atau bertahun-tahun.  Kerusakan karena paparan/eksposur individu subklinis mungkin tidak diketahui. Dengan eksposur/terpapar dari jenis eksposur secara perlahan berulang kali atau terus-menerus dalam jangka panjang, akan menyebabkan kerusakan bertumpuk (kerusakan kumulatif) sampai kerusakan melebihi ambang batas untuk toksisitas kronis. Pada akhirnya, kerusakan menjadi  parah sehingga organ tidak  dapat berfungsi lagi dengan normal sehingga dapat terjadi efek racun kronis.

Efek racun kronis meliputi:

-     Sirosis pada pecandu alkohol yang telah menelan etanol selama beberapa tahun.

-     Ginjal kronis pada  pekerja yang terpapar dalam beberapa tahun.

-     Bronkitis kronis pada perokok jangka panjang.

-     Fibrosis paru/pulmonal  pada penambang batubara (penyakit paru-paru hitam).

 

Gambar 35. Merokok dan/atau minum alkohol selama periode waktu yang  

                    lama dapat menyebabkan keracunan kronis

                    

KARSINOGENISITAS

      Karsinogenisitas  adalah proses multistage kompleks pertumbuhan abnormal dan diferensiasi yang  dapat menyebabkan kanker. Dua tahap karsinogenisitas adalah:

1.    Inisiasi, sel normal mengalami perubahan (ireversibel).

2.    Promosi, sel dirangsang untuk berkembang menjadi kanker.

Bahan kimia dapat bertindak sebagai inisiator/pemrakarsa atau promotor.

Transformasi awal yang menyebabkan sel-sel normal mengalami perubahan ireversibel adalah hasil dari mutasi gen seluler yang mengontrol fungsi sel normal. Mutasi  gen dapat menyebabkan kelainan pertumbuhan sel (abnormal). Ini mungkin melibatkan hilangnya gen suppresser/penekan yang biasanya membatasi pertumbuhan sel abnormal. Banyak faktor lain yang terlibat, seperti faktor pertumbuhan, penekanan kekebalan, dan hormon.

TUMOR (neoplasma) merupakan pertumbuhan sel yang tidak terkendali:

-     Tumor jinak tumbuh ditempat asalnya; tidak menyerang jaringan yang berdekatan (tidak bermetastasis); dan umumnya dapat diobati.

-     Tumor ganas (kanker) menyerang jaringan yang berdekatan atau bermigrasi ke tempat yang jauh (bermetastasis). Kanker sulit untuk diobati dan sering menyebabkan kematian.

PERKEMBANGAN TOKSISITAS

      Perkembangan Toksisitas berkaitan dengan efek toksik yang merugikan pada embrio atau janin yang sedang berkembang. Hal ini dapat terjadi akibat dari paparan racun pada orang tua (ibu) sebelum pembuahan/konsepsi atau embrionya/janinnya  yang berkembang. Tiga jenis dasar perkembangan toksisitas adalah:

1.    Embryolethality-gagal untuk hamil, aborsi spontan, atau lahir mati

2.    Embryotoxicity-pertumbuhan terlambat (retardasi) atau pertumbuhan terlambat sistem organ tertentu.

3.    Teratogenisitas-kondisi yang tidak dapat  diubah (ireversibel) yang menyebabkan cacat lahir permanen pada keturunannya, seperti sumbing atau hilangnya anggota badan-teratogenicity.

 

Bahan kimia yang menyebabkan berkembangnya toksisitas dalam dua cara:

1.    Mereka bertindak langsung pada sel-sel embrio yang mengarah ke perkembangan organ normal sehingga menyebabkan sel mati atau sel rusak, yang mengarah ke perkembangan organ normal.

2.    Mereka menginduksi mutasi dalam sel benih induk/sel germinal orangtua, yang ditransmisikan ke sel telur (ovum) yang dibuahi. Sebagian sel  telur yang telah  dibuahi berkembang menjadi embrio yang abnormal.

 

 

KERACUNAN GENETIK

      Keracunan genetik dihasilkan dari kerusakan DNA dan perubahan ekspresi genetik. Proses ini dikenal sebagai mutagenesis. Perubahan genetik disebut sebagai mutasi dan agen yang menyebabkan perubahan ini disebut mutagen.

Ada tiga jenis perubahan genetik:

1.    Mutasi gen-perubahan gen DNA

2.    Abrasi kromosom-perubahan struktur kromosom

3.    Aneuploidi atau poliploidi-naik atau turunnya jumlah kromosom

 

Jika mutasi terjadi pada sel kuman/germinal (sel-sel reproduksi yang menghasilkan sperma atau sel telur), efeknya dapat diwariskan. Ini berarti tidak ada efek pada orang yang terpapar; melainkan  efeknya diteruskan kepada generasi mendatang.

Jika mutasi terjadi dalam sel somatik, itu dapat menyebabkan perubahan  pertumbuhan sel (misalnya, kanker) atau kematian sel (misalnya, teratogenesis) pada orang yang terpapar.

 

G

 

 

 

 

 

 

 

 

Toksikologi Lingkungan (Bagian 5)

 

TOKSISITAS DARI ZAT BIASANYA TERGANTUNG PADA FAKTOR-FAKTOR BERIKUT:

-     Bentuk dan sifat bahan kimia.

-     Dosis, terutama hubungan dosis-waktu.

-     Rute paparan.

-     Jenis.

-     Tahap kehidupan, seperti bayi, dewasa, atau lansia.

-     Jenis kelamin.

-     Kemampuan untuk diserap.

-     Metabolisme.

-     Distribusi dalam tubuh.

-     Pengeluaran.

-     Kesehatan individu, termasuk fungsi organ, individu dan kehamilan yang melibatkan perubahan fisiologis yang dapat mempengaruhi toksisitas.

-     Status nutrisi.

-     Adanya bahan kimia yang lain.

-     Ritme sirkadian (waktu diberikannya obat atau zat lain).

FAKTOR-FAKTOR YANG TERKAIT DENGAN BAHAN KIMIA

BENTUK DAN SIFAT BAHAN KIMIA

      Bentuk dari zat atau substansi mungkin memiliki dampak yang besar terhadap keracunan terutama untuk elemen logam, juga disebut logam berat. Misalnya, toksisitas uap merkuri sangat berbeda dari metil merkuri. Contoh lain adalah kromium. Cr₃⁺ relatif tidak beracun sedangkan Cr₆ ⁺ menyebabkan kulit atau hidung korosi dan kanker paru-paru. Aktivitas kimiawi bawaan dari  zat juga sangat bervariasi. Beberapa zat dapat dengan cepat merusak sel-sel yang menyebabkan kematian sel segera. Lainnya perlahan-lahan mengganggu  fungsi sel. Sebagai contoh:

-     Hidrogen sianida mengikat enzim sitokrom oksidase mengakibatkan hipoksia seluler dan kematian yang cepat.

-     Nikotin berikatan dengan reseptor kolinergik dalam sistem saraf pusat (SSP) mengubah konduksi saraf dan merangsang timbulnya kelumpuhan secara bertahap.

DOSIS

      Dosis adalah faktor yang paling penting dan kritis dalam menentukan apakah suatu zat akan menjadi racun akut atau racun kronis. Hampir semua bahan kimia dapat menjadi racun akut jika dosis yang cukup besar diberikan. Seringkali untuk toksisitas akut dan kronis mekanismenya berbeda terhadap organ target dan toksisitasnya. Contohnya adalah:

 

Racun	Toksisitas akut	Efek Racun Kronis
Etanol	Depresi CNS	Sirosis hati (Liver)
Arsenik	Kerusakan gastrointestinal	Kanker kulit/hati

            Tabel 6. Contoh toksisitas akut dan kronis

RUTE PAPARAN (Exposure Route)

      Rute paparan adalah cara seorang individu  kontak dengan zat beracun, penting dalam menentukan toksisitas. Beberapa bahan kimia mungkin sangat beracun oleh satu rute tetapi pada orang lain tidak.

Dua alasan utama perbedaan dalam penyerapan dan distribusi di dalam tubuh. Sebagai contoh:

-     Bahan kimia tertelan, ketika diserap dalam usus, didistribusikan dahulu ke hati dan dapat segera didetoksifikasi.

-     Racun inhalasi segera memasuki sirkulasi darah umum dan dapat didistribusikan ke seluruh tubuh sebelum didetoksifikasi oleh hati.

Organ target  yang berbeda sering dipengaruhi oleh rute yang berbeda dari paparan.

               Gambar 29. Penyerapan

         (Sumber Gambar: ORAU, ©)

             Gambar 30. Inhalasi

             (Sumber Gambar: ORAU, ©)

 

PENYERAPAN

      Kemampuan diserap adalah penting untuk sistem toksisitas. Beberapa bahan kimia mudah diserap dan yang lain sulit diserap dengan baik. Misalnya, hampir semua alkohol sangat mudah diserap ketika dicerna, sedangkan sebagian besar polimer hampir tidak bisa diserap. Taraf dan tingkat absorpsi sangat bervariasi tergantung pada bentuk kimia dan rute paparannya. Sebagai contoh:

-     Etanol mudah diserap oleh saluran pencernaan tetapi sulit diserap melalui kulit.

-     Merkuri organik mudah diserap dari saluran pencernaan; Sulfat Timbal anorganik  tidak mudah diserap.

FAKTOR-FAKTOR YANG TERKAIT DENGAN ORGANISME

JENIS ORGANISME

      Respon beracun secara substansial dapat bervariasi tergantung pada spesiesnya. Sebagian besar perbedaan antara spesies disebabkan oleh perbedaan  metabolisme. Yang lain mungkin disebabkan oleh perbedaan anatomis atau fisiologis. Sebagai contoh, tikus tidak bisa muntah dan mengeluarkan racun atau lebih mudah terjadi   iritasi parah, sedangkan manusia dan anjing bisa muntah.

TOKSISITAS SELEKTIF  mengacu pada perbedaan spesies dalam toksisitas antara dua spesies yang terpapar secara bersamaan. Ini adalah dasar untuk efektivitas pestisida dan obat-obatan. Sebagai contoh:

-     Insektisida bersifat mematikan bagi serangga tetapi relatif tidak beracun pada hewan.

-     Antibiotik bersifat toksik bagi mikroorganisme, sementara hampir tidak beracun pada manusia.

TAHAP KEHIDUPAN

      Usia atau tahap kehidupan seseorang mungkin penting dalam menentukan responsnya terhadap racun. Beberapa bahan kimia lebih beracun bagi bayi atau lansia daripada orang dewasa.

Sebagai contoh:

-     Parathion lebih beracun pada hewan muda.

-     Nitrosamin lebih karsinogenik pada hewan yang baru lahir atau muda.

 

Gambar 31. Tahap kehidupan individu dapat mempengaruhi responnya  

                    terhadap racun (Sumber Gambar: Foto iStock, ©)

 

 

JENIS KELAMIN

      Jenis Kelamin (Gender) dapat memainkan peran besar dalam mempengaruhi toksisitas. Perbedaan fisiologis antara pria dan wanita, termasuk perbedaan dalam  farmakokinetik dan farmakodinamik yang dapat mempengaruhi aktivitas obat.

Dibandingkan dengan laki-laki Farmakokinetik pada tubuh wanita umumnya dapat dipengaruhi oleh berat badannya yang lebih rendah, motilitas gastrointestinal lebih lambat, aktivitas enzim usus yang lebih rendah, dan fungsi ginjal lebih lambat (laju filtrasi glomerulus). Pengosongan lambung yang tertunda pada wanita dapat menyebabkan kebutuhan interval yang panjang antara makan dan minum obat yang membutuhkan penyerapan pada perut kosong. Juga ada perbedaan fisiologis lainnya antara pria dan wanita. Pembersihan ginjal yang lebih  lambat pada wanita, misalnya, dapat mengakibatkan kebutuhan untuk penyesuaian dosis obat-obatan seperti digoxin yang diekskresikan melalui ginjal.

Secara umum, perbedaan farmakodinamik beberapa obat, seperti beta blockers, opioid, dan beberapa antipsikotik antara wanita dan pria termasuk sensitivitas/kepekaan dan peningkatan efektivitas, lebih besar pada wanita.

Studi pada hewan juga telah mengidentifikasi perbedaan terkait gender. Sebagai contoh:

-     Tikus jantan 10 kali lebih sensitif dari tikus betina terhadap kerusakan hati akibat DDT.

-     Tikus betina dua kali lebih sensitif terhadap parathion seperti halnya tikus jantan.

Gambar 32. Simbol gender (jenis kelamin) untuk wanita (kiri) dan pria 

                    (kanan) (Sumber Gambar: Foto iStock, ©)

 

METABOLISME

      Metabolisme, dikenal juga sebagai biotransformasi, adalah konversi bahan kimia dari satu bentuk ke bentuk lainnya oleh organisme biologis. Metabolisme adalah faktor utama dalam menentukan toksisitas. Produk metabolisme dikenal sebagai metabolit. Ada dua jenis metabolisme:

1.    Detoksifikasi

2.    Bioaktivasi

Dalam DETOKSIFIKASI, xenobiotik  diubah menjadi bentuk yang kurang beracun. Ini adalah mekanisme pertahanan alamiah organisme. Umumnya, detoksifikasi mengubah senyawa yang larut dalam lemak menjadi senyawa polar.

Dalam BIOAKTIVASI,  xenobiotik diubah menjadi bentuk yang lebih reaktif atau beracun. Sitokrom P-450 (CYP450) adalah contoh jalur enzim yang digunakan untuk memetabolisme obat. Pada lansia, metabolisme  obat CYP450 seperti fenitoin dan carbamazepine dapat menurun. Oleh karena itu, efek dari obat tersebut mungkin kurang jelas. Metabolisme CYP450 juga dapat dihambat oleh banyak obat. Risiko toksisitas dapat ditingkatkan jika obat CYP450 enzim-menghambat/inhibiting diberikan dengan satu yang bergantung pada jalur untuk metabolisme.

      Ternyata mikrobiota usus dapat berdampak toksisitas obat dan bahan kimia lainnya. Misalnya, mikroba usus dapat memetabolisme beberapa bahan kimia di lingkungan dan metabolisme yang bergantung pada bakteri dari beberapa bahan kimia dapat memodulasi toksisitasnya. Juga, bahan kimia di lingkungan dapat mengubah komposisi dan/atau aktivitas metabolisme dari bakteri gastrointestinal, sehingga berkontribusi secara bermakna untuk membentuk microbioma individu. Studi tentang perubahan ini adalah bidang toksikologi yang baru muncul.

DISTRIBUSI DI DALAM TUBUH

      Distribusi racun dan metabolit beracun pada seluruh tubuh pada akhirnya akan menentukan bagian mana toksisitas itu terjadi. Suatu penentu utama apakah racun yang akan merusak sel  adalah racun yang larut dalam lemak. Jika racun ini larut dalam lemak, itu mudah menembus membran sel. Banyak racun yang disimpan di dalam tubuh. Jaringan lemak, hati, ginjal, dan tulang adalah tempat penyimpanan racun yang paling umum. Darah berfungsi sebagai jalan utama untuk distribusi racun. Getah bening (Limfa) juga mendistribusikan beberapa bahan beracun.

PENGELUARAN/EKSKRESI

      Bagian yang dilalui dan laju ekskresi racun merupakan faktor utama yang mempengaruhi toksisitas xenobiotik.  Ginjal adalah organ ekskretoris utama, diikuti oleh saluran pencernaan, dan paru-paru (untuk gas). Xenobiotik juga dapat diekskresikan dalam keringat, air mata, dan susu. Sejumlah besar serum darah disaring melalui ginjal. Racun yang larut dalam lemak yang diserap (direabsopsi)  dan terkonsentrasi dalam sel ginjal. Kerusakan fungsi ginjal menyebabkan lebih lambat membersihkan dari racun dan meningkatkan potensi beracun. Ginjal akan mengalami beban yang berat.

STATUS KESEHATAN

      Kesehatan individu atau organisme dapat memainkan peran utama dalam menentukan tingkat dan jenis potensi toksisitas. Sebagai contoh, seorang individu mungkin memiliki penyakit ginjal atau hati yang sudah ada sebelumnya. Kondisi tertentu, seperti kehamilan, juga berhubungan dengan perubahan fisiologis pada fungsi ginjal yang dapat mempengaruhi toksisitas.

 

STATUS NUTRISI/GIZI

      Diet (status gizi) dapat menjadi faktor utama dalam menentukan siapa yang tidak atau tidak akan mengembangkan toksisitas. Sebagai contoh:

-     Konsumsi ikan yang telah menyerap merkuri dari air yang terkontaminasi dapat mengakibatkan keracunan merkuri; antagonis untuk toksisitas merkuri adalah nutrisi selenium.

-     Beberapa sayuran dapat menumpuk (mengakumulasi) Cadmium dari tanah yang terkontaminasi; antagonis (menurunkan toksisitas) untuk toksisitas kadmium adalah nutrisi seng.

-     Grapefruit mengandung zat yang menghambat jalur detoksifikasi obat P450, membuat beberapa obat menjadi lebih toksik.

RITME CIRCADIAN

      Ritme sirkadian dapat berperan dalam toksisitas. Contohnya, tikus yang diberikan obat imunosupresif memiliki toksisitas berat dalam usus mereka 7 jam setelah onset ringan (serapan cahaya) dibandingkan dengan kontrol dan waktu yang lain dalam sehari. Tikus memiliki perubahan aktivitas enzim pencernaan dan indikator fisiologis lainnya pada saat pemberian dosis ini.