Toksikologi Lingkungan (Bagian 5)

 

TOKSISITAS DARI ZAT BIASANYA TERGANTUNG PADA FAKTOR-FAKTOR BERIKUT:

-     Bentuk dan sifat bahan kimia.

-     Dosis, terutama hubungan dosis-waktu.

-     Rute paparan.

-     Jenis.

-     Tahap kehidupan, seperti bayi, dewasa, atau lansia.

-     Jenis kelamin.

-     Kemampuan untuk diserap.

-     Metabolisme.

-     Distribusi dalam tubuh.

-     Pengeluaran.

-     Kesehatan individu, termasuk fungsi organ, individu dan kehamilan yang melibatkan perubahan fisiologis yang dapat mempengaruhi toksisitas.

-     Status nutrisi.

-     Adanya bahan kimia yang lain.

-     Ritme sirkadian (waktu diberikannya obat atau zat lain).

FAKTOR-FAKTOR YANG TERKAIT DENGAN BAHAN KIMIA

BENTUK DAN SIFAT BAHAN KIMIA

      Bentuk dari zat atau substansi mungkin memiliki dampak yang besar terhadap keracunan terutama untuk elemen logam, juga disebut logam berat. Misalnya, toksisitas uap merkuri sangat berbeda dari metil merkuri. Contoh lain adalah kromium. Cr₃⁺ relatif tidak beracun sedangkan Cr₆ ⁺ menyebabkan kulit atau hidung korosi dan kanker paru-paru. Aktivitas kimiawi bawaan dari  zat juga sangat bervariasi. Beberapa zat dapat dengan cepat merusak sel-sel yang menyebabkan kematian sel segera. Lainnya perlahan-lahan mengganggu  fungsi sel. Sebagai contoh:

-     Hidrogen sianida mengikat enzim sitokrom oksidase mengakibatkan hipoksia seluler dan kematian yang cepat.

-     Nikotin berikatan dengan reseptor kolinergik dalam sistem saraf pusat (SSP) mengubah konduksi saraf dan merangsang timbulnya kelumpuhan secara bertahap.

DOSIS

      Dosis adalah faktor yang paling penting dan kritis dalam menentukan apakah suatu zat akan menjadi racun akut atau racun kronis. Hampir semua bahan kimia dapat menjadi racun akut jika dosis yang cukup besar diberikan. Seringkali untuk toksisitas akut dan kronis mekanismenya berbeda terhadap organ target dan toksisitasnya. Contohnya adalah:

 

Racun	Toksisitas akut	Efek Racun Kronis
Etanol	Depresi CNS	Sirosis hati (Liver)
Arsenik	Kerusakan gastrointestinal	Kanker kulit/hati

            Tabel 6. Contoh toksisitas akut dan kronis

RUTE PAPARAN (Exposure Route)

      Rute paparan adalah cara seorang individu  kontak dengan zat beracun, penting dalam menentukan toksisitas. Beberapa bahan kimia mungkin sangat beracun oleh satu rute tetapi pada orang lain tidak.

Dua alasan utama perbedaan dalam penyerapan dan distribusi di dalam tubuh. Sebagai contoh:

-     Bahan kimia tertelan, ketika diserap dalam usus, didistribusikan dahulu ke hati dan dapat segera didetoksifikasi.

-     Racun inhalasi segera memasuki sirkulasi darah umum dan dapat didistribusikan ke seluruh tubuh sebelum didetoksifikasi oleh hati.

Organ target  yang berbeda sering dipengaruhi oleh rute yang berbeda dari paparan.

               Gambar 29. Penyerapan

         (Sumber Gambar: ORAU, ©)

             Gambar 30. Inhalasi

             (Sumber Gambar: ORAU, ©)

 

PENYERAPAN

      Kemampuan diserap adalah penting untuk sistem toksisitas. Beberapa bahan kimia mudah diserap dan yang lain sulit diserap dengan baik. Misalnya, hampir semua alkohol sangat mudah diserap ketika dicerna, sedangkan sebagian besar polimer hampir tidak bisa diserap. Taraf dan tingkat absorpsi sangat bervariasi tergantung pada bentuk kimia dan rute paparannya. Sebagai contoh:

-     Etanol mudah diserap oleh saluran pencernaan tetapi sulit diserap melalui kulit.

-     Merkuri organik mudah diserap dari saluran pencernaan; Sulfat Timbal anorganik  tidak mudah diserap.

FAKTOR-FAKTOR YANG TERKAIT DENGAN ORGANISME

JENIS ORGANISME

      Respon beracun secara substansial dapat bervariasi tergantung pada spesiesnya. Sebagian besar perbedaan antara spesies disebabkan oleh perbedaan  metabolisme. Yang lain mungkin disebabkan oleh perbedaan anatomis atau fisiologis. Sebagai contoh, tikus tidak bisa muntah dan mengeluarkan racun atau lebih mudah terjadi   iritasi parah, sedangkan manusia dan anjing bisa muntah.

TOKSISITAS SELEKTIF  mengacu pada perbedaan spesies dalam toksisitas antara dua spesies yang terpapar secara bersamaan. Ini adalah dasar untuk efektivitas pestisida dan obat-obatan. Sebagai contoh:

-     Insektisida bersifat mematikan bagi serangga tetapi relatif tidak beracun pada hewan.

-     Antibiotik bersifat toksik bagi mikroorganisme, sementara hampir tidak beracun pada manusia.

TAHAP KEHIDUPAN

      Usia atau tahap kehidupan seseorang mungkin penting dalam menentukan responsnya terhadap racun. Beberapa bahan kimia lebih beracun bagi bayi atau lansia daripada orang dewasa.

Sebagai contoh:

-     Parathion lebih beracun pada hewan muda.

-     Nitrosamin lebih karsinogenik pada hewan yang baru lahir atau muda.

 

Gambar 31. Tahap kehidupan individu dapat mempengaruhi responnya  

                    terhadap racun (Sumber Gambar: Foto iStock, ©)

 

 

JENIS KELAMIN

      Jenis Kelamin (Gender) dapat memainkan peran besar dalam mempengaruhi toksisitas. Perbedaan fisiologis antara pria dan wanita, termasuk perbedaan dalam  farmakokinetik dan farmakodinamik yang dapat mempengaruhi aktivitas obat.

Dibandingkan dengan laki-laki Farmakokinetik pada tubuh wanita umumnya dapat dipengaruhi oleh berat badannya yang lebih rendah, motilitas gastrointestinal lebih lambat, aktivitas enzim usus yang lebih rendah, dan fungsi ginjal lebih lambat (laju filtrasi glomerulus). Pengosongan lambung yang tertunda pada wanita dapat menyebabkan kebutuhan interval yang panjang antara makan dan minum obat yang membutuhkan penyerapan pada perut kosong. Juga ada perbedaan fisiologis lainnya antara pria dan wanita. Pembersihan ginjal yang lebih  lambat pada wanita, misalnya, dapat mengakibatkan kebutuhan untuk penyesuaian dosis obat-obatan seperti digoxin yang diekskresikan melalui ginjal.

Secara umum, perbedaan farmakodinamik beberapa obat, seperti beta blockers, opioid, dan beberapa antipsikotik antara wanita dan pria termasuk sensitivitas/kepekaan dan peningkatan efektivitas, lebih besar pada wanita.

Studi pada hewan juga telah mengidentifikasi perbedaan terkait gender. Sebagai contoh:

-     Tikus jantan 10 kali lebih sensitif dari tikus betina terhadap kerusakan hati akibat DDT.

-     Tikus betina dua kali lebih sensitif terhadap parathion seperti halnya tikus jantan.

Gambar 32. Simbol gender (jenis kelamin) untuk wanita (kiri) dan pria 

                    (kanan) (Sumber Gambar: Foto iStock, ©)

 

METABOLISME

      Metabolisme, dikenal juga sebagai biotransformasi, adalah konversi bahan kimia dari satu bentuk ke bentuk lainnya oleh organisme biologis. Metabolisme adalah faktor utama dalam menentukan toksisitas. Produk metabolisme dikenal sebagai metabolit. Ada dua jenis metabolisme:

1.    Detoksifikasi

2.    Bioaktivasi

Dalam DETOKSIFIKASI, xenobiotik  diubah menjadi bentuk yang kurang beracun. Ini adalah mekanisme pertahanan alamiah organisme. Umumnya, detoksifikasi mengubah senyawa yang larut dalam lemak menjadi senyawa polar.

Dalam BIOAKTIVASI,  xenobiotik diubah menjadi bentuk yang lebih reaktif atau beracun. Sitokrom P-450 (CYP450) adalah contoh jalur enzim yang digunakan untuk memetabolisme obat. Pada lansia, metabolisme  obat CYP450 seperti fenitoin dan carbamazepine dapat menurun. Oleh karena itu, efek dari obat tersebut mungkin kurang jelas. Metabolisme CYP450 juga dapat dihambat oleh banyak obat. Risiko toksisitas dapat ditingkatkan jika obat CYP450 enzim-menghambat/inhibiting diberikan dengan satu yang bergantung pada jalur untuk metabolisme.

      Ternyata mikrobiota usus dapat berdampak toksisitas obat dan bahan kimia lainnya. Misalnya, mikroba usus dapat memetabolisme beberapa bahan kimia di lingkungan dan metabolisme yang bergantung pada bakteri dari beberapa bahan kimia dapat memodulasi toksisitasnya. Juga, bahan kimia di lingkungan dapat mengubah komposisi dan/atau aktivitas metabolisme dari bakteri gastrointestinal, sehingga berkontribusi secara bermakna untuk membentuk microbioma individu. Studi tentang perubahan ini adalah bidang toksikologi yang baru muncul.

DISTRIBUSI DI DALAM TUBUH

      Distribusi racun dan metabolit beracun pada seluruh tubuh pada akhirnya akan menentukan bagian mana toksisitas itu terjadi. Suatu penentu utama apakah racun yang akan merusak sel  adalah racun yang larut dalam lemak. Jika racun ini larut dalam lemak, itu mudah menembus membran sel. Banyak racun yang disimpan di dalam tubuh. Jaringan lemak, hati, ginjal, dan tulang adalah tempat penyimpanan racun yang paling umum. Darah berfungsi sebagai jalan utama untuk distribusi racun. Getah bening (Limfa) juga mendistribusikan beberapa bahan beracun.

PENGELUARAN/EKSKRESI

      Bagian yang dilalui dan laju ekskresi racun merupakan faktor utama yang mempengaruhi toksisitas xenobiotik.  Ginjal adalah organ ekskretoris utama, diikuti oleh saluran pencernaan, dan paru-paru (untuk gas). Xenobiotik juga dapat diekskresikan dalam keringat, air mata, dan susu. Sejumlah besar serum darah disaring melalui ginjal. Racun yang larut dalam lemak yang diserap (direabsopsi)  dan terkonsentrasi dalam sel ginjal. Kerusakan fungsi ginjal menyebabkan lebih lambat membersihkan dari racun dan meningkatkan potensi beracun. Ginjal akan mengalami beban yang berat.

STATUS KESEHATAN

      Kesehatan individu atau organisme dapat memainkan peran utama dalam menentukan tingkat dan jenis potensi toksisitas. Sebagai contoh, seorang individu mungkin memiliki penyakit ginjal atau hati yang sudah ada sebelumnya. Kondisi tertentu, seperti kehamilan, juga berhubungan dengan perubahan fisiologis pada fungsi ginjal yang dapat mempengaruhi toksisitas.

 

STATUS NUTRISI/GIZI

      Diet (status gizi) dapat menjadi faktor utama dalam menentukan siapa yang tidak atau tidak akan mengembangkan toksisitas. Sebagai contoh:

-     Konsumsi ikan yang telah menyerap merkuri dari air yang terkontaminasi dapat mengakibatkan keracunan merkuri; antagonis untuk toksisitas merkuri adalah nutrisi selenium.

-     Beberapa sayuran dapat menumpuk (mengakumulasi) Cadmium dari tanah yang terkontaminasi; antagonis (menurunkan toksisitas) untuk toksisitas kadmium adalah nutrisi seng.

-     Grapefruit mengandung zat yang menghambat jalur detoksifikasi obat P450, membuat beberapa obat menjadi lebih toksik.

RITME CIRCADIAN

      Ritme sirkadian dapat berperan dalam toksisitas. Contohnya, tikus yang diberikan obat imunosupresif memiliki toksisitas berat dalam usus mereka 7 jam setelah onset ringan (serapan cahaya) dibandingkan dengan kontrol dan waktu yang lain dalam sehari. Tikus memiliki perubahan aktivitas enzim pencernaan dan indikator fisiologis lainnya pada saat pemberian dosis ini.

Toksikologi Lingkungan (Bagian 4)

 

BAHAN KIMIA BERACUN

 

TAHUKAH ANDA ?

      Kecelakaan industri terburuk di dunia terjadi di Bhopal, India pada Desember 1984. Lebih dari 40 ton metil isocyanate bocor dari pabrik pestisida melukai ratusan ribu dan ribuan orang meninggal. Hasil riset menunjukkan bahwa insiden tersebut menyebabkan peningkatan mortalitas dan efek pada kesehatan seperti  gangguan saluran pernapasan, penyakit mata, dan keguguran. Perusahaan telah mengevakuasi korban dari dampak kecelakaan dengan mempelajari sifat sebenarnya dari kecelakaan tersebut. Kasus hukum berlangsung selama bertahun-tahun. Akhirnya, keluarga korban menerima santunan rata-rata sekitar $ 2.200. Setelah bencana, perusahaan menutup pabrik di Bhopal. Perusahan tidak membersihkan pencemaran itu secara tuntas. Pabrik terus bocor sehingga beberapa bahan kimia beracun dan logam berat mencemari akuifer dan tanaman.

 

Gambar 25. Selamat dari insiden industri mematikan di Bhopal, India pada

                    tahun 1984, Korban Bencana Bhopal Tahun 1984 memprotes atas

                    kesalahan penanganan Bencana  [Foto]. Dalam Encyclopædia Britannica.TIMAH Dari http://www.britannica.com/event/Bhopal-disaster/images-videos/Survivors-of-the-1984-deadly-industrial-accident-in-Bhopal-India/192038.

EFEK RACUN DAN JENISNYA

      Banyak faktor yang mempunyai peran penting dalam kasus keracunan. Dosis (atau jumlah paparan) adalah faktor yang paling penting. Pepatah yang kita kenal ditujukan pada prinsip ini bahwa, "dosis yang menyebabkan racun". Keracunan dapat terjadi akibat perubahan jaringan sel tubuh, biokimia, atau perubahan makromolekul yang merugikan. Beberapa contoh di bawah ini:

Banyak bahan kimia didistribusikan didalam tubuh dan sering hanya mempengaruhi organ target tertentu. Namun, bahan kimia lainnya dapat merusak sel atau jaringan tubuh yang dilaluinya. Organ sasaran yang terpengaruh dapat bervariasi tergantung pada dosis dan rute paparan. Contohnya, setelah paparan (akut) keracunan bahan kimia mengenai sistem saraf pusat sebagai organ target sedangkan setelah paparan dengan waktu yang lama (kronis) akan mengenai hati.

     Gambar 26. Sistem saraf pusat (kiri); Hati (kanan)

                   (Sumber Gambar: Foto iStock, ©).

      Bahan kimia dapat menyebabkan berbagai jenis keracunan dengan berbagai mekanisme. Beberapa tindakan lokal seperti ketika paparan langsung memicu kulit atau iritasi mata, sedangkan efek sistemik lainnya dalam tubuh dibagian yang jauh dari tempat paparan yang sebenarnya terjadi. Keracunan dapat terjadi secara langsung mempengaruhi komponen subselular, seperti reseptor sel, atau dapat menyebabkan masalah pada tingkat sel, seperti  eksposur dengan  zat kaustik atau korosif. Misalnya, bahan kimia bersifat:

-     Bawaannya beracun atau membutuhkan metabolisme (perubahan kimia dalam tubuh) sebelum menyebabkan keracunan.

-     Menyebabkan kerusakan fibrosis saat tubuh berusaha untuk memperbaiki keracunan.

-     Merusak atau mengganggu sistem enzim atau sintesis protein.

-     Memproduksi bahan kimia reaktif dalam sel.

-     Menyebabkan perubahan hormon sinyal atau efek lainnya.

-     Merusakan DNA atau perubahan epigenetik.

Beberapa bahan kimia juga dapat bertindak secara tidak langsung dengan:

-     Memodifikasi fungsi biokimia penting.

-     Mengganggu Nutrisi.

-     Mengubah mekanisme fisiologis.

 

Gambar 27. Bahan Kimia dapat memiliki berbagai efek toksik

                    (Sumber Gambar: Foto iStock, ©).

 

 

TAHUKAH ANDA ?

      Merkuri adalah logam berat yang terjadi secara alami. Methyl merkuri, yang paling umum adalah senyawa merkuri organik, yang dapat dibentuk oleh bakteri di air dan tanah. Senyawa ini menumpuk di jaringan tubuh  ikan. Paparan tingkat tinggi merkuri dan senyawa merkuri dapat menyebabkan kematian atau kerusakan otak dan ginjal secara permanen.

      Pada akhir 1950-an, orang-orang yang tinggal di sekitar Teluk Minamata di Jepang mengembangkan gejala keracunan methyl mercury yang parah, beberapa di antaranya meninggal. Anak-anak yang terpajan dalam kandungan  (dalam rahim) lahir cacat. Penyelidikan (investigasi) menunjukkan bahwa lumpur yang terkontaminasi methyl mercury dari pabrik dibuang ke Teluk, mencemari ikan dan kerang. Orang-orang yang memakan ikan dan kerang menjadi sakit. Kejadian tersebut menyebabkan pemahaman yang sangat baik tentang polusi industri dan bagaimana logam berat dapat terakumulasi dalam sistem pencernaan.

      Pada Januari 2013,  konvensi Minamata tentang perjanjian global Merkuri disepakati oleh komite antar pemerintah. Hal ini berusaha untuk melindungi kesehatan manusia dan lingkungan dari efek buruk  merkuri.

Gambar 28. Ikan dan kerang menjadi terkontaminasi dengan merkuri,   

                    menyebabkan keracunan methylmerkury parah pada manusia dan 

                    hewan yang mengkonsumsi

                    (Sumber Gambar: Foto iStock, ©).

 

Karena bahan kimia dapat mempengaruhi organisme dengan mekanisme yang berbeda dan pada tingkat molekuler, ada cara-cara baru untuk melakukan pengujian toksisitas. Sebuah pendekatan yang muncul adalah dengan menggunakan Adverse Outcome Pathways  (AOPs) (Persiapan dampak yang merugikan) yang mengevaluasi perubahan dalam jalur sel normal.  AOPs mencerminkan perpindahan dari studi dosis tinggi pada hewan uji  laboratorium untuk pengujian toksisitas dengan metode in vitro yang mengevaluasi perubahan jalur sel normal menggunakan sel atau jaringan manusia yang relevan. Istilah lain yang menggambarkan perubahan yang dihasilkan dari pemaparan organisme hidup pada suatu zat termasuk modus tindakan (MoA) dan mekanisme tindakan (MOA).

-     Modus tindakan atau modus aksi (MoA) (istilah lama)-menggambarkan perubahan fungsional atau anatomi pada tingkat sel.

-     Mekanisme tindakan atau Mekanisme aksi (MOA)-menjelaskan perubahan tersebut pada tingkat molekuler.

FAKTOR-FAKTOR YANG MEMPENGARUHI TOKSISITAS

      Dalam beberapa kasus, individu dapat memiliki reaksi tak terduga/tidak dapat dipredisksi, atau respon istimewa/tanggapan idiosynkratik/aneh, terhadap obat atau zat lainnya. Tanggapan/respon idiosynkratik/aneh jarang terjadi, dan kadang-kadang tidak mungkin untuk memahami apakah itu adalah hasil dari predisposisi genetik atau memiliki beberapa penyebab lain seperti status dari sistem kekebalan tubuh. Hal ini bisa menghasilkan respon yang tidak normal (abnormal) kecil atau pendek, atau terlalu besar atau panjang terhadap obat atau zat lainnya. Atau, respons bisa secara kualitatif berbeda dari apa yang telah diamati pada sebagian besar individu lainnya.