KONSENTRASI
Satuan paparan lingkungan dinyatakan sebagai jumlah xenobiotik dalam satuan media,
yang bisa berupa cair, padat atau udara. Konsentrasi
adalah jumlah zat yang ditemukan
dalam air, udara, tanah, makanan, darah,
rambut, urin, atau napas. Misalnya,
berat zat beracun yang ditemukan dalam berat makanan diindikasikan sebagai
konsentrasi dari jumlah keseluruhannya. Untuk mengetahui berapa perbandingan
konsentrasi zat beracun dalam sampel makanan yang beratnya 100 g, mungkin lebih
mudah caranya jika menguji zat beracun itu dalam sampel makanan lain yang
beratnya kurang dari 100 g. Gambar 19 mengilustrasikan konsep ini. Dua gelas
sampel jus yang sedang diuji kontaminasi dengan timbal. Volume jus dalam gelas
A adalah 100 ml dan volume jus dalam gelas B adalah 50 ml. Konsentrasi timbal
adalah sama di kedua sampel jus: 20 bagian per miliar (ppb). Jumlah total
timbal akan lebih tinggi di gelas A tetapi konsentrasi timbal per satuan volume
sama pada kedua gelas.
Gambar 19. Konsentrasi timbal sama.
Total timbal berbeda.
(Sumber
Gambar: Diadopsi dari iStock Photos, ©)
MENILAI PAPARAN
Paparan seseorang terhadap
suatu zat dapat dinilai berdasarkan hubungan antara berat badan seseorang dan
faktor-faktor berikut:
- Konsentrasi dari
zat dalam media lingkungan (misalnya, dalam mg/ml).
- Jumlah zat yang dimasukkan ke dalam tubuh.
- Durasi dan frekuensi dari peristiwa-peristiwa individu
selama tubuh tersebut bersentuhan dengan media lingkungan.
Satuan paparan lingkungan yang digunakan dalam toksikologi meliputi:
- Cairan = mg/l (mg/l).
- Padatan = mg/gram (mg/g).
- Udara = mg/meter kubik (mg/m3).
Satuan yang lebih kecil digunakan sesuai kebutuhan;
misalnya µg/ml. Satuan dosis lain
biasa digunakan untuk zat dalam media adalah bagian per sejuta (ppm), bagian per miliar (ppb), dan bagian per trilyun (ppt). Ketika satuan yang lebih kecil digunakan untuk
mengukur paparan, satuan mg/kg/hari dapat disesuaikan dengan unit yang lebih
kecil. Misalnya, dapat menggunakan bagian per miliar per kg per hari (ppb/kg/hari).
Suatu hal yang penting untuk diingat adalah bahwa
penggunaan satuan dosis kecil tidak terkait dengan beban yang dimiliki zat pada tubuh. Satuan paparan
hanya menggambarkan kuantitas dari zat.
DOSIS
RESPON
Hubungan
dosis-respons adalah konsep penting dalam toksikologi.
Ini menghubungkan paparan dengan perubahan fungsi tubuh atau
kesehatan.
Secara umum, semakin tinggi dosis, semakin parah
responnya. Hubungan dosis-respons didasarkan dari data yang diamati pada hewan
percobaan, penelitian klinis pada sel manusia.
Pengetahuan tentang dosis-respon ditetapkan pada:
- Kausalitas–bahan kimia telah menginduksi efek yang diamati.
- Dosis
ambang batas–dosis terendah
dimana terjadi efek.
- Lereng
untuk dosis respon–tingkat dimana terjadi efek.
Dalam suatu
populasi, sebagian besar respon terhadap
racun hampir sama, namun sering
dijumpai ada perbedaan dalam cara
merespon beberapa individu yang rentan dan yang resisten (kebal). Ada varians
yang luas dalam merespon seperti yang ditunjukkan oleh reaksi ringan pada
individu yang resisten, respon yang khas pada individu umumnya, dan pada
individu yang sensitif akan menimbulkan reaksi yang parah.
Kurva
dosis-respons adalah
representasi visual dari tingkat respons populasi dengan berbagai dosis dari
suatu zat.
Dosis
ambang batas untuk efek toksik
terjadi pada titik di mana kemampuan tubuh telah melampaui ambang batas untuk
detoksifikasi sebuah xenobiotik atau memperbaiki kerusakan jaringan yang
disebabkan oleh racun. Sebagian besar organ memiliki kapasitas cadangan
sehingga hilangnya beberapa fungsi organ tidak mengakibatkan penurunan kinerja.
Sebagai contoh, perkembangan sirosis
di hati mungkin tidak menghasilkan efek klinis sampai lebih dari 50 %,
karena organ telah digantikan oleh
jaringan fibrosa.
DOSIS
PERKIRAAN-RESPON BERACUN
Dosis
Perkiraan (Estimasi Dosis)
Kurva dosis-respon digunakan untuk perkiraan dosis
zat-zat kimia. Secara historis, LD50 (Lethal
Dose 50 %) telah menjadi dosis perkiraan umumnya untuk toksisitas akut. Ini
adalah dosis maksimum yang diperoleh secara statistik dimana 50 % dari kelompok organisme (tikus atau spesies lain)
diperkirakan akan mati. Pengujian LD 50 bukan lagi metode yang direkomendasikan
untuk menilai toksisitas karena etika menggunakan sejumlah besar hewan,
keragaman respon pada hewan dan manusia, dan penggunaan kematian sebagai
satu-satunya titik akhir. Penggunaan LD50 dibenarkan oleh pemerintah hanya
untuk kebutuhan ilmiah dengan pertimbangan etis (komisi etik).
3 M
Saat ini
praktek untuk memperkirakan toksisitas akut, lebih menekankan pada pendekatan
3M, yaitu:
1.
Mengganti hewan
dengan desain secara in vitro, in silico
dan pendekatan lainnya. (in vitro) kultur
jaringan, pembiakan dalam tabung in
silico dalam silikon atau dilakukan pada komputer atau melalui simulasi
komputer. (Kamus Wikipedia https://en.m.wikipedia.org/wiki/diakses tanggal 20 Oktober 2018).
2.
Mengurangi jumlah hewan yang digunakan. Sebagai contoh, pendekatan LD 50 oral diubah
dengan beberapa kondisi menggunakan metode naik-turun
yang diberikan pada hewan uji satu per satu.
3.
Memperbaiki perawatan dan prosedur untuk meminimalkan rasa sakit dan penderitaan.
DOSIS
LETHAL/KONSENTRASI
- Lethal Dose 0 % (LD0)–dosis dimana tidak ada individu yang diperkirakan mati.
Ini tepat dibawah ambang batas dosis mematikan.
- Lethal Dose 10 % (LD10)–mengacu pada dosis dimana 10 % dari individu akan mati.
- Lethal Concentrasi 50 % (LC50)–konsentrasi udara digunakan
untuk menilai eksposur toksisitas inhalasi. LC50 adalah konsentrasi dari gas yang mematikan 50 % dari
kelompok uji. Dapat juga menggunakan LC0 dan LC10.
DOSIS
EFEKTIF (ED)
Effective
Doses (Eds)
digunakan untuk menunjukkan efektivitas suatu zat. Biasanya, dosis efekif
mengacu pada efek yang menguntungkan seperti menghilangkan rasa sakit. Berlaku
juga untuk efek berbahaya seperti kelumpuhan. Dengan demikian, akan nampak titik
akhir yang spesifik.
|
Istilah |
Persentase
efektif pada populasi |
|
ED0 |
0% |
|
ED10 |
10% |
|
ED50 |
50% |
|
ED90 |
90% |
Tabel 4. Istilah-istilah umum yang menggambarkan dosis
efektif.
DOSIS
BERACUN/TOXIC DOSES (TDs)
Toxic Doses
(TDs) digunakan untuk
menunjukkan dosis yang menyebabkan efek toksik yang merugikan.
|
Istilah |
Persentase
beracun pada populasi |
|
TD0 |
0% |
|
TD10 |
10% |
|
TD50 |
50% |
|
TD90 |
90% |
Tabel 5. Istilah-istilah yang umum yang menjelaskan dosis
toksik
MENENTUKAN
KEAMANAN OBAT (FARMASI)
Toksikolog
(ahli farmakologi=ahli obat/farmasi), dalam menentukan obat yang aman
menggunakan tingkat dosis yang efektif dan toksik. Seperti yang
ditunjukkan pada gambar 22, dua kurva dosis-respons obat yang sama, satu untuk efektivitas dan yang
lainnya untuk toksisitas. Dalam hal ini, dosis efektif dari 50% hingga 75%
tidak menyebabkan keracunan. Namun, dosis efektif 90% dalam jumlah yang kecil
dapat menyebabkan keracunan.
Gambar 20.
Kurva dosis-respon mewakili dosis efektif dan dosis toksik untuk
obat yang sama
Perlu dicatat bahwa efek yang diinginkan dalam obat
sering menjadi efek yang tidak diinginkan dalam lingkungan.
MENENTUKAN
OBAT YANG AMAN
TAHUKAH
ANDA ?
Apa ukuran yang
digunakan untuk menjelaskan obat yang aman ?
Bagian ini menjelaskan tentang:
·
Indeks terapeutik
·
Margin of safety (MOS)
INDEKS
TERAPI
Indeks Terapi (TI)
digunakan untuk membandingkan dosis terapi obat yang efektif dengan dosis
terapi yang beracun. TI adalah pernyataan obat yang aman.
Hal ini merupakan rasio dosis yang menghasilkan
toksisitas terhadap dosis obat yang
diperlukan untuk respon terapi yang diinginkan. Metode umum yang
digunakan untuk menurunkan TI adalah menggunakan 50% poin dosis respon,
termasuk TD dan ED50.
Sebagai contoh, jika TD50 = 200mg dan ED50 = 20mg, maka
TI adalah 10.
TI =
= 
= 10
Dokter
akan mempertimbangkan obat yang lebih aman jika TI = 10 dari pada TI = 3.
Gambar 21. Profil Indeks Terapi yang
menunjukkan nilai yang lebih tinggi yang
lebih aman.
Namun,
penggunaan dosis ED50 dan TD50 untuk keamanan obat dalam menurunkan TI dapat menyesatkan, tergantung pada kemiringan kurva
dosis-respons untuk efek terapi dan beracun. Untuk mengatasi masalah ini, ahli
toksikologi sering menggunakan istilah lain untuk menunjukkan keamanan obat
yaitu : Margin of Safety.
MARGIN OF SAFETY (MOS)
Margin of
Safety (MOS) biasanya
dihitung sebagai rasio dari racun dosis 1 % dari populasi (TD01) ke dosis yang
efektif untuk populasi (ED99).
Grafik pada gambar 22 menunjukkan hubungan antara respon
dosis efektif dan respon dosis toksik. Area yang diarsir menunjukkan dosis
respons yang efektif sementara dosis respon yang beracun tetap dibawah TD50.
Kemiringan kurva menunjukkan bagaimana dosis naik menghasilkan dosis respons yang efektif atau beracun.
Gambar 22. Hubungan dosis respons efektif dengan dosis respons toksik
(Sumber Gambar :NLM)
Karena perbedaan dalam lereng dan dosis ambang,
kemungkinan dosis rendah efektif tanpa menghasilkan toksisitas. Meskipun banyak
pasien mungkin mendapat manfaat dari dosis yang lebih tinggi, meskipun akan
terjadi keracunan (efek samping dari obat).
Toksisitas berbagai zat dapat dibandingkan dengan
menggunakan lereng untuk setiap kurva (Gambar 23).
Gambar 23. Perbandingan toksisitas dua zat
(Sumber Gambar: NLM)
Beberapa zat
dengan dosis yang kecil menyebabkan peningkatan respon yang besar, seperti pada
kemiringan toxicant A yang curam. Untuk zat lain, pemberian dosis yang jauh
lebih besar diperlukan untuk meningkatkan respon yang sama, seperti yang
ditunjukkan pada kemiringan toxicant B yang dangkal.
NOAEL
dan LOAEL (No Observed Adverse Effect Level)
Hasil riset menetapkan bahwa dosis besar ada efek racun
dan dosis kecil tidak ada efek racun atau efek samping yang diidentifikasi. Istilah-istilah
ini mengacu pada dosis yang sebenarnya digunakan dalam studi eksperimen pada
hewan uji atau manusia.
Istilah yang
sering digunakan untuk menggambarkan hasil ini yaitu:
NOAEL–Hasil
pengamatan pada dosis tertinggi tidak ada efek merugikan.
LOAEL–Hasil
pengamatan pada dosis terendah ada efek merugikan.
Gambar 24. Kurva dosis-respons dimana
NOAEL terjadi pada 10 mg dan
LOAEL terjadi pada 18 mg.
(Sumber Gambar: NLM)
Kadang-kadang diidentifikasi pada Efek
Tingkat Tinggi (NOEL) tetapi yang teridentifikasi pada Efek Tingkat Terendah (LOEL).
Noels dan Loels tidak selalu berarti efek toksik atau berbahaya dari suatu
zat tapi juga dapat digunakan untuk
menggambarkan efek menguntungkan.
Yang umum
digunakan dalam penilaian risiko dan penelitian
adalah NOAEL, LOAEL, NOEL, dan LOEL. Misalnya, Food and Drug Administration (FDA), AS mempublikasi untuk
menjelaskan proses industri dalam memperkirakan dosis maksimum aman, awal obat
diuji dalam uji klinis. Ini memberikan informasi yang luas tentang konsep dan
keseragaman ketika mengembangkan obat baru.
NOEAL dan LOAEL juga termasuk dalam
bagian Risk Assessment Nonkarsinogenik
dimana mereka menerapkan dengan menggunakan metode dosis patokan (BMD).
Level dimana
pada dosis terendah hasil pengamatan negatif
atau tidak ada efek beracun atau merugikan begitupun pada dosis
tertinggi hasil pengamatan positif di mana terjadi efek buruk yang
merugikan/beracun.
