TOksikologi Lingkungan (Bagian 3)

 

KONSENTRASI

      Satuan paparan lingkungan dinyatakan sebagai jumlah xenobiotik dalam satuan media, yang bisa berupa cair, padat atau udara. Konsentrasi adalah jumlah zat yang ditemukan dalam  air, udara, tanah, makanan, darah, rambut, urin, atau napas.  Misalnya, berat zat beracun yang ditemukan dalam berat makanan diindikasikan sebagai konsentrasi dari jumlah keseluruhannya. Untuk mengetahui berapa perbandingan konsentrasi zat beracun dalam sampel makanan yang beratnya 100 g, mungkin lebih mudah caranya jika menguji zat beracun itu dalam sampel makanan lain yang beratnya kurang dari 100 g. Gambar 19 mengilustrasikan konsep ini. Dua gelas sampel jus yang sedang diuji kontaminasi dengan timbal. Volume jus dalam gelas A adalah 100 ml dan volume jus dalam gelas B adalah 50 ml. Konsentrasi timbal adalah sama di kedua sampel jus: 20 bagian per miliar (ppb). Jumlah total timbal akan lebih tinggi di gelas A tetapi konsentrasi timbal per satuan volume sama pada kedua gelas.

  Gambar 19. Konsentrasi timbal sama. Total timbal berbeda.

          (Sumber Gambar: Diadopsi dari iStock Photos, ©)

 

MENILAI PAPARAN

      Paparan seseorang terhadap suatu zat dapat dinilai berdasarkan hubungan antara berat badan seseorang dan faktor-faktor berikut:

-     Konsentrasi dari zat dalam media lingkungan (misalnya, dalam mg/ml).

-     Jumlah zat yang dimasukkan ke dalam tubuh.

-     Durasi dan frekuensi dari peristiwa-peristiwa individu selama tubuh tersebut bersentuhan dengan media lingkungan.

Satuan paparan lingkungan yang digunakan dalam toksikologi meliputi:

-     Cairan = mg/l (mg/l).

-     Padatan = mg/gram (mg/g).

-     Udara = mg/meter kubik (mg/m³).

Satuan yang lebih kecil digunakan sesuai kebutuhan; misalnya µg/ml. Satuan dosis lain biasa digunakan untuk zat dalam media adalah bagian per sejuta (ppm), bagian per miliar (ppb), dan bagian per trilyun (ppt). Ketika  satuan yang lebih kecil digunakan untuk mengukur paparan, satuan mg/kg/hari dapat disesuaikan dengan unit yang lebih kecil. Misalnya, dapat menggunakan bagian per miliar per kg per hari (ppb/kg/hari).

Suatu hal yang penting untuk diingat adalah bahwa penggunaan satuan dosis kecil  tidak terkait dengan beban yang dimiliki zat pada tubuh. Satuan paparan hanya  menggambarkan kuantitas dari zat.

DOSIS RESPON

      Hubungan dosis-respons adalah konsep penting dalam toksikologi.

Ini menghubungkan paparan dengan perubahan fungsi tubuh atau kesehatan.

Secara umum, semakin tinggi dosis, semakin parah responnya. Hubungan dosis-respons didasarkan dari data yang diamati pada hewan percobaan, penelitian klinis pada sel manusia.

Pengetahuan tentang dosis-respon ditetapkan pada:

-     Kausalitas–bahan kimia telah menginduksi efek yang diamati.

-     Dosis ambang batas–dosis terendah dimana terjadi efek.

-     Lereng untuk dosis respon–tingkat dimana terjadi efek.

      Dalam suatu populasi,  sebagian besar respon terhadap racun hampir sama, namun  sering dijumpai  ada perbedaan dalam cara merespon beberapa individu yang rentan dan yang resisten (kebal). Ada varians yang luas dalam merespon seperti yang ditunjukkan oleh reaksi ringan pada individu yang resisten, respon yang khas pada individu umumnya, dan pada individu yang sensitif akan menimbulkan reaksi yang parah.

Kurva dosis-respons adalah representasi visual dari tingkat respons populasi dengan berbagai dosis dari suatu zat.

Dosis ambang batas untuk efek toksik terjadi pada titik di mana kemampuan tubuh telah melampaui ambang batas untuk detoksifikasi sebuah xenobiotik atau memperbaiki kerusakan jaringan yang disebabkan oleh racun. Sebagian besar organ memiliki kapasitas cadangan sehingga hilangnya beberapa fungsi organ tidak mengakibatkan penurunan kinerja. Sebagai contoh, perkembangan sirosis di hati mungkin tidak menghasilkan efek klinis sampai lebih dari 50 %, karena  organ telah digantikan oleh jaringan fibrosa.

DOSIS PERKIRAAN-RESPON BERACUN

Dosis Perkiraan (Estimasi Dosis)

Kurva dosis-respon digunakan untuk perkiraan dosis zat-zat kimia. Secara historis, LD50 (Lethal Dose 50 %) telah menjadi dosis perkiraan umumnya untuk toksisitas akut. Ini adalah dosis maksimum yang diperoleh secara statistik dimana 50 % dari kelompok organisme (tikus atau spesies lain) diperkirakan akan mati. Pengujian LD 50 bukan lagi metode yang direkomendasikan untuk menilai toksisitas karena etika menggunakan sejumlah besar hewan, keragaman respon pada hewan dan manusia, dan penggunaan kematian sebagai satu-satunya titik akhir. Penggunaan LD50 dibenarkan oleh pemerintah hanya untuk kebutuhan ilmiah dengan pertimbangan etis (komisi etik).

 

 

3 M

      Saat ini praktek untuk memperkirakan toksisitas akut, lebih menekankan pada pendekatan 3M, yaitu:

1.    Mengganti hewan dengan desain secara in vitro, in silico dan pendekatan lainnya. (in vitro) kultur jaringan, pembiakan dalam tabung in silico dalam silikon atau dilakukan pada komputer atau melalui simulasi komputer. (Kamus Wikipedia https://en.m.wikipedia.org/wiki/diakses tanggal 20 Oktober 2018).

2.    Mengurangi jumlah hewan yang digunakan. Sebagai contoh, pendekatan LD 50 oral diubah dengan beberapa kondisi menggunakan metode naik-turun yang diberikan pada hewan uji satu per satu.

3.    Memperbaiki perawatan dan prosedur untuk meminimalkan rasa sakit dan penderitaan.

DOSIS LETHAL/KONSENTRASI

-     Lethal Dose 0 % (LD0)–dosis dimana tidak ada individu yang diperkirakan mati. Ini tepat dibawah ambang batas dosis mematikan.

-     Lethal Dose 10 % (LD10)–mengacu pada dosis dimana 10 % dari individu akan mati.

-     Lethal Concentrasi 50 % (LC50)–konsentrasi udara digunakan untuk menilai eksposur toksisitas inhalasi. LC50 adalah  konsentrasi dari gas yang mematikan 50 % dari kelompok uji. Dapat juga menggunakan LC0 dan LC10.

DOSIS EFEKTIF (ED)

      Effective Doses (Eds) digunakan untuk menunjukkan efektivitas suatu zat. Biasanya, dosis efekif mengacu pada efek yang menguntungkan seperti menghilangkan rasa sakit. Berlaku juga untuk efek berbahaya seperti kelumpuhan. Dengan demikian, akan nampak titik akhir yang spesifik.

 

 

Istilah	Persentase efektif pada populasi
ED0	0%
ED10	10%
ED50	50%
ED90	90%

Tabel 4. Istilah-istilah umum yang menggambarkan dosis efektif.

DOSIS BERACUN/TOXIC DOSES (TDs)

      Toxic Doses (TDs) digunakan untuk menunjukkan dosis yang menyebabkan efek toksik yang merugikan.

Istilah	Persentase beracun pada populasi
TD0	0%
TD10	10%
TD50	50%
TD90	90%

Tabel 5. Istilah-istilah yang umum yang menjelaskan dosis toksik

MENENTUKAN KEAMANAN OBAT (FARMASI)

      Toksikolog (ahli farmakologi=ahli obat/farmasi), dalam menentukan obat yang aman menggunakan tingkat dosis yang efektif dan toksik. Seperti yang ditunjukkan pada gambar 22, dua kurva dosis-respons  obat yang sama, satu untuk efektivitas dan yang lainnya untuk toksisitas. Dalam hal ini, dosis efektif dari 50% hingga 75% tidak menyebabkan keracunan. Namun, dosis efektif 90% dalam jumlah yang kecil dapat menyebabkan keracunan.

Gambar 20. Kurva dosis-respon mewakili dosis efektif dan dosis toksik untuk        

                    obat yang sama

Perlu dicatat bahwa efek yang diinginkan dalam obat sering menjadi efek yang tidak diinginkan dalam lingkungan.

MENENTUKAN OBAT YANG AMAN

TAHUKAH ANDA ?

Apa ukuran  yang digunakan untuk menjelaskan obat yang aman ?

Bagian ini menjelaskan tentang:

·      Indeks terapeutik

·      Margin of safety (MOS)

INDEKS TERAPI

      Indeks Terapi  (TI) digunakan untuk membandingkan dosis terapi obat yang efektif dengan dosis terapi yang beracun. TI adalah pernyataan obat yang aman.

Hal ini merupakan rasio dosis yang menghasilkan toksisitas terhadap dosis obat yang  diperlukan untuk respon terapi yang diinginkan. Metode umum yang digunakan untuk menurunkan TI adalah menggunakan 50% poin dosis respon, termasuk TD dan ED50.

 

Sebagai contoh, jika TD50 = 200mg dan ED50 = 20mg, maka TI adalah 10.

                    TI =   =  = 10

 

Dokter akan mempertimbangkan obat yang lebih aman jika TI = 10 dari pada TI = 3.

Gambar 21. Profil  Indeks Terapi yang menunjukkan nilai yang lebih tinggi yang 

                    lebih aman.

      Namun, penggunaan dosis ED50 dan TD50 untuk keamanan obat dalam menurunkan TI dapat menyesatkan, tergantung pada kemiringan kurva dosis-respons untuk efek terapi dan beracun. Untuk mengatasi masalah ini, ahli toksikologi sering menggunakan istilah lain untuk menunjukkan keamanan obat yaitu : Margin of Safety.

MARGIN OF SAFETY (MOS)

      Margin of Safety (MOS) biasanya dihitung sebagai rasio dari racun dosis 1 % dari populasi (TD01) ke dosis yang efektif untuk populasi (ED99).

Grafik pada gambar 22 menunjukkan hubungan antara respon dosis efektif dan respon dosis toksik. Area yang diarsir menunjukkan dosis respons yang efektif sementara dosis respon yang beracun tetap dibawah TD50. Kemiringan kurva menunjukkan bagaimana dosis naik menghasilkan  dosis respons yang efektif atau beracun.

Gambar 22. Hubungan dosis respons efektif dengan dosis respons toksik

                           (Sumber Gambar :NLM)

Karena perbedaan dalam lereng dan dosis ambang, kemungkinan dosis rendah efektif tanpa menghasilkan toksisitas. Meskipun banyak pasien mungkin mendapat manfaat dari dosis yang lebih tinggi, meskipun akan terjadi keracunan (efek samping dari obat).

Toksisitas berbagai zat dapat dibandingkan dengan menggunakan lereng untuk setiap kurva (Gambar 23).

Gambar 23. Perbandingan toksisitas dua zat

                                                   (Sumber Gambar: NLM)

      Beberapa zat dengan dosis yang kecil menyebabkan peningkatan respon yang besar, seperti pada kemiringan toxicant A yang curam. Untuk zat lain, pemberian dosis yang jauh lebih besar diperlukan untuk meningkatkan respon yang sama, seperti yang ditunjukkan pada kemiringan toxicant B yang dangkal.

NOAEL dan LOAEL (No Observed Adverse Effect Level)

Hasil riset menetapkan bahwa dosis besar ada efek racun dan dosis kecil tidak ada efek racun atau efek samping yang diidentifikasi. Istilah-istilah ini mengacu pada dosis yang sebenarnya digunakan dalam studi eksperimen pada hewan uji atau manusia.

Istilah yang sering digunakan untuk menggambarkan hasil ini yaitu:

NOAEL–Hasil pengamatan pada dosis tertinggi tidak ada efek merugikan.

LOAEL–Hasil pengamatan pada dosis terendah  ada  efek merugikan.

 

Gambar 24. Kurva dosis-respons dimana NOAEL terjadi pada 10 mg dan

                    LOAEL terjadi pada 18 mg.

                          (Sumber Gambar: NLM)

      Kadang-kadang diidentifikasi pada Efek Tingkat Tinggi (NOEL) tetapi yang teridentifikasi pada Efek Tingkat Terendah (LOEL). Noels dan Loels tidak selalu berarti efek toksik atau berbahaya dari suatu zat  tapi juga dapat digunakan untuk menggambarkan efek menguntungkan.

Yang umum digunakan dalam penilaian risiko dan penelitian  adalah NOAEL, LOAEL, NOEL, dan LOEL. Misalnya, Food and Drug Administration (FDA), AS mempublikasi untuk menjelaskan proses industri dalam memperkirakan dosis maksimum aman, awal obat diuji dalam uji klinis. Ini memberikan informasi yang luas tentang konsep dan keseragaman ketika mengembangkan obat baru.

      NOEAL dan LOAEL juga termasuk dalam bagian Risk Assessment Nonkarsinogenik dimana mereka menerapkan dengan menggunakan metode dosis patokan (BMD).

Level dimana pada dosis terendah hasil pengamatan negatif  atau tidak ada efek beracun atau merugikan begitupun pada dosis tertinggi hasil pengamatan positif di mana terjadi efek buruk yang merugikan/beracun.